第三部

🪶 笔记摘要

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进化论与还原论既是科学的指导原则，也为我们提供了乐观的理由。神经细胞和参与其信号传导的分子，在进化过程中高度保守。如果人类心智最为复杂的方面，即学习和记忆存储，也使用同样的分子，那么我们在海兔中发现的原理就可以帮助我们理解人类心智。

——摘自本书

进入第三部，坎德尔正式开启了引领他数十年后走向诺贝尔奖领奖台的一系列研究。在第二部末尾，经过长时间思考，他已经完全想清楚了研究计划——在细胞水平实现学习的神经性模拟。第三部以海兔的缩鳃反射为模型，从行为水平入手，层层深入到单个细胞、神经环路、生物化学，最后到基因水平，如同侦探小说般揭示了短时记忆和长时记忆的分子机制。这一部分包含了多项被坎德尔总结为“三个新原理”的重要发现，这些原理不只适用于海兔，也适用于包括人类在内的所有动物的记忆存储。

### 第三部

即将过去的这个世纪是由核酸和蛋白质主导的。接下来的一个世纪将集中关注记忆和欲望。他们提出的这些问题能够得到答案吗？

——弗朗索瓦·雅各布，《蝇、鼠、人》(1998)

#### 11 增强突触间的连接 / 177

本章标志着坎德尔正式实施他的研究计划——在海兔的细胞水平上模拟学习过程。他借鉴了巴甫洛夫在狗身上做的经典条件作用实验，在海兔的缩鳃反射中建立了学习的细胞模型。

坎德尔首先在海兔身上建立了**经典条件作用**的实验范式：将虹吸管（条件刺激）和尾部（非条件刺激，即电击）配对呈现。经过几次配对后，单独触碰虹吸管就能引起比之前更强的缩鳃反射。这种学习形式与敏感化的区别在于：经典条件作用只增强动物对特定中性刺激的防御反应，而敏感化会使动物对各种刺激的反应都非特异性增强。这个实验证明，即便在仅有约2万个神经元的简单系统中，也能模拟高等动物的联想学习。

本章中坎德尔还分享了他对于科研“品味”的思考：仅仅“有趣”是不够的，比“有趣”更重要的是“重要”。作为优秀科学家应该具备的素质，是在了解了自己所处的科研大环境之后，预判哪些问题是潜在重要的。这体现了他从导师希尔那里学到的科研哲学——好奇心驱动之外，还需要对问题重要性的判断力。

此外，本章记录了坎德尔职业选择的关键时刻：他放弃了成为执业精神分析师的既定道路，决定全职投身神经科学研究。这一抉择经过了他一贯的审慎分析——他意识到自己需要“发展出自己的品味”，并确信把行为学研究与细胞生物学相结合的路子将产生深远影响。

#### 12 神经生物学与行为研究中心 / 193

本章主要讲述坎德尔在职业发展上的重要转折——他离开巴黎回到纽约，在纽约大学医学院成立了神经生物学与行为研究中心，组建了自己的第一个研究团队。

坎德尔详细描述了他在组建实验室过程中的思考和决策：他需要有独立的空间来发展自己的研究方向，而不受他人研究的干扰。他申请到了纽约大学的教职，建立了一个专门研究学习与记忆的实验室，并开始招募来自不同专业背景的研究人员。他先后招进了四位新人，每个人都为研究带来了独特的视角——这正是他之前学到的“好老师”精神的传承，也是美国科学界平等主义的体现。本章还展示了坎德尔的科研风格：先花时间思考要研究的问题及相应方案，想清楚了再付诸实施；取得既定成果之后再花时间思考下一阶段的问题和方案。

坎德尔还回顾了这一期间与同行们的学术交流，以及他如何逐步形成了“在细胞和分子水平上研究学习与记忆”的清晰愿景。这一愿景最终引导他走向了诺奖。

#### 13 即便是简单的行为也能被学习修饰 / 201

本章是第三部方法论上的关键一步：**在海兔身上鉴定出一个简单行为的神经环路**。坎德尔成功绘制了缩鳃反射的神经回路图——从感觉神经元（触碰虹吸管）到中间神经元再到运动神经元（控制鳃的收缩）。

这个环路的简单性是其最大的优势：整个反射仅由数十个神经元组成，且每个神经元在不同个体中位置固定、可重复识别。这意味着研究者可以在不同动物中反复记录同一个特定神经元的活动，从而建立行为改变与特定突触变化之间的因果关系。这呼应了作者反复强调的科学家对研究工具（模型）的选择的重要性。

坎德尔还发现，缩鳃反射的行为输出是可量化的（通过测量鳃收缩幅度），这就为研究学习如何改变行为提供了客观的测量指标。他详细描述了**习惯化**和**敏感化**如何影响这个反射回路：习惯化导致行为反应减弱（神经元间突触传递效率降低），敏感化导致行为反应增强（突触传递效率升高）。

本章还涉及一个重要的认识论启示——“我们都背负着我们自己的历史、我们各自的问题和我们个人的心魔，这些经历以及恐惧深刻地影响着我们的所作所为”。坎德尔在科研探索中的自省式思考，让技术性的神经生物学内容与人的存在经验产生了深刻的联结。

#### 14 突触随经验而改变 / 212

本章进入核心发现：**学习如何在细胞水平上改变突触**。坎德尔通过一系列精巧的实验，揭示了短时记忆和长时记忆在细胞层面的本质区别。

**短时记忆的细胞机制**：习惯化和敏感化的短期形式（持续数分钟至数小时）不涉及新的蛋白质合成。它们仅仅改变了已有突触中神经递质释放的效率——习惯化是递质释放减少，敏感化是递质释放增加。这种变化是可逆的、功能性的，不改变突触的解剖结构。

**长时记忆的细胞机制**：与此截然不同，长时记忆（持续数天至数周）需要**新的蛋白质合成**和**基因表达**。在长时敏感化中，感觉神经元与运动神经元之间形成了新的突触连接（突触终端的生长），从而导致行为反应的持久增强。坎德尔发现，长时记忆的维持依赖于这种结构性的改变——新突触的生长。如果阻断蛋白质合成，长时记忆就无法形成，但短时记忆不受影响。这一发现直接支持了“记忆巩固需要新蛋白质合成”的假说。

本章还涉及哲学上**经验主义与理性主义之争**：大脑并非白板，先天与后天共同塑造了我们。坎德尔强调，实证研究是解决这一争论的唯一途径，而细胞水平的发现表明两者都对人的成长起作用。

#### 15 个性的生物学基础 / 222

本章标题极具深意——**学习与记忆的个体差异如何塑造了我们每个人独一无二的个性**。坎德尔指出，不要把学习与记忆狭隘地理解为应试做题，它贯穿我们一生，包含我们的全部：我们出生不久就能记住谁是妈妈，在摸爬滚打中学会站立行走，乃至知道“我是我”——这些都拜学习与记忆所赐。正是学习与记忆，把我们每一个人塑造得与众不同。

坎德尔介绍了艾宾浩斯遗忘曲线的研究成果，但也提醒读者注意常见的误解：艾宾浩斯实验用的是无意义音节，而我们日常学习的是有意义材料。重要的是他总结的几个结论：记忆的遗忘遵循一定的规律，但通过复习和意义的赋予可以强化保持。

本章还讨论了**经验的神经表征**：在猴子和音乐家的研究中发现，练习可以改变相应皮层区域的表征，而早期经验对这种改变起到决定性作用。早期开始练习的音乐家，其皮层中对应手指运动的区域更大。这强调了**关键期经验**对神经结构塑造的重要作用。

坎德尔总结道：**“我们是自己的记忆的集合体。”** 个性并非固定不变，而是随着每一次新的学习经历而持续被塑造和重塑。

#### 16 分子与短时记忆 / 235

本章进入生物化学层面，揭示了短时记忆背后的**分子信号通路**。坎德尔与合作者们（包括生化学家吉米和后来共同获得诺奖的格林加德）一起，逐步阐明了从神经递质到基因表达的生化反应链。

**短时记忆的分子机制**：当海兔受到尾部电击（敏感化刺激）时，感觉神经元释放**血清素（5-羟色胺）**，作用于自身和邻近的感觉神经元的受体。这一过程触发了细胞内的生化级联反应：血清素受体激活一种称为**环腺苷酸（cAMP）**的第二信使，随后环腺苷酸激活**蛋白激酶A（PKA）**。蛋白激酶A进而磷酸化（即修饰）某些离子通道蛋白，导致突触前终端释放更多的**谷氨酸**递质，从而增强了感觉神经元与运动神经元之间的突触传递效率。

坎德尔特别强调了**进化论**在这一发现中的意义：人类记忆存储所用的分子，既不是大脑独有的（全身都有），也不是人类独有的（果蝇都有）。这揭示了记忆的分子机制在进化过程中高度保守，使得研究简单动物成为理解人类记忆的有效途径。

本章还涉及科研中**跨学科合作**的重要性——当研究深入到生物化学和分子生物学层面时，坎德尔意识到自己需要专业高手的支持，于是与不同领域的专家建立了合作关系，实现了优势互补。

#### 17 长时记忆 / 255

本章解答了全书最核心的问题之一：**短时记忆是如何转化为长时记忆的？** 坎德尔系统阐述了长时记忆的分子机制，并在此提出了**关于记忆存储的三个新原理**——这也是第三部最重要的理论贡献。

**短时记忆向长时记忆转化的关键**：重复训练之所以必要，是因为它使蛋白激酶A（PKA）从细胞质转移到细胞核，在细胞核中磷酸化一种称为**CREB-1**的转录因子。被激活的CREB-1与DNA结合，启动特定基因的转录，合成新的蛋白质。这些新蛋白质随后被运送到突触，促进新突触的生长和维持。这是短时记忆（仅涉及已有蛋白质修饰）与长时记忆（需要新蛋白质合成）在分子层面上的本质区别。

**三个新原理**（此处为书中最重要结论，与第19章互补）：

**第一，激活长时记忆需要基因的打开。** 长时记忆的形成必须启动基因转录和新蛋白质合成。这一事实清楚地表明，基因不是行为的决定者，它反过来受到环境刺激（如学习）的影响。

**第二，什么经验能被存储到记忆中是受到生物学限制的。** 要打开激活长时记忆的基因，CREB-1蛋白必须被激活，而**CREB-2**蛋白必须失去活性——因为后者是抑制增强记忆基因的阻遏蛋白。编码CREB-2的基因为短时记忆向长时记忆的转化设定了一个高阈值。这解释了我们不会记得所有事情——大部分人我们很快就忘记了，只有某些重要事件被长期储存。去除CREB-2的限制会导致过度记忆形成。

**第三，新突触终端的生长和维持让记忆得以持续。** 长时记忆依赖于新突触连接的建立和维持。如果你能记得本书中的任何内容，那是因为在读过之后你的大脑变得有点不同了——长出了新的突触。这种能力在进化过程中是保守的，从海兔到人类都适用。

本章还涉及**年龄相关记忆衰退**的机制：良性老年性健忘症的特征是无法巩固长时记忆，这可能不仅反映了激活CREB-1能力的下降，还反映了没有足够的信号来消除CREB-2所起的抑制作用。

#### 18 记忆的基因 / 263

本章聚焦于**基因研究**如何为记忆机制提供新的证据。坎德尔介绍了两种重要的研究方法：经典遗传学和转基因技术。

**果蝇中的记忆基因**：坎德尔讲述了西摩·本泽和同事们在果蝇中进行的经典遗传学筛选实验。他们通过制造随机突变，筛选出无法形成长时记忆的果蝇品系，从而鉴定出参与记忆形成的特定基因。令人惊讶的是，其中一个基因编码的蛋白质与哺乳动物中的**CREB**高度同源。这再次证明了记忆分子机制在进化上的保守性。

**CREB的双重角色**：坎德尔详细解释了CREB-1（激活者）与CREB-2（阻遏者）之间的平衡如何决定短时记忆是否转化为长时记忆。这种“开关”机制为记忆的选择性提供了分子解释：CREB-2的抑制作用防止了大脑被无意义的信息塞满，只允许重要的事件被长期储存。

坎德尔还讨论了**基因与环境的互动**：基因并不决定行为，环境刺激（如学习）可以通过激活CREB-1来开启基因表达。这打破了“基因决定论”的简单化理解，为“经验如何塑造大脑”提供了分子层面的解释。本章为后续（第四部）研究海马体中的空间记忆及其与CREB的关系奠定了基础。

#### 19 基因与突触的对话 / 278

第三部的最后一章，坎德尔总结了**基因表达与突触改变之间的“对话”**，并整合了前面所有章节的核心发现。

**类朊病毒机制**：坎德尔介绍了一个惊人的发现——长时记忆形成过程中，新合成的蛋白质被运送到特定突触的机制，类似于**朊病毒（prion）**的传播方式。这种机制保证了新蛋白质能够精确地到达被激活的突触，而不是漫无目的地分布在全细胞。这一发现进一步支持了**突触特异性**在记忆存储中的重要性：只修改被学习激活的那些突触，而其他突触保持不变。

**短时记忆与长时记忆的对比总结**：坎德尔用一张清晰的对比表总结了两种记忆形式的本质差异：

| | 短时记忆 | 长时记忆 |
|---|---|---|
| 持续时间 | 数分钟至数小时 | 数天至终身 |
| 机制 | 已有蛋白质的共价修饰（如磷酸化） | 基因转录和新蛋白质合成 |
| 结构改变 | 无（功能性变化） | 有（新突触生长，结构性变化） |
| 是否依赖基因表达 | 否 | 是 |
| 阈值 | 低（单次训练即可） | 高（需要重复训练或强烈刺激） |

**全书承上启下**：第三部以内隐记忆的完整分子机制收尾，为第四部转向外显记忆（海马体依赖的记忆）的研究搭建了理论框架。坎德尔明确指出，海马体中的**长时程增强（LTP）**——一种突触传递效率的持久增强——很可能与海兔中的长时敏感化共享相似的分子机制。NMDA受体作为“同时性探测器”的角色，为理解联想学习的细胞基础提供了关键线索。这一洞见将引导读者进入第四部关于空间记忆和注意机制的新篇章。